PAPEL DO EMBRIÃO NO PROCESSO DE IMPLANTAÇÃO
Enviado por Wednesday, July 25 @ 23:00:38 BRT por dinho
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As baixas taxas de implantação encontradas na literatura mundial podem ocorrer por vários fatores. Esses fatores que contribuem para que ocorra a gravidez podem ser agrupados em fatores dependentes do embrião, fatores uterinos e fatores dependentes da técnica de transferência embrionária.
Apesar das técnicas de reprodução assistida de alta complexidade estarem permitido o estudo das fases iniciais do desenvolvimento embrionário, o processo de implantação embrionária apresenta muitos pontos obscuros. Aumentar as taxas de implantação por embrião transferido tem sido sem dúvida, o maior desafio da Medicina Reprodutiva. Para que isso ocorra é necessário que haja uma boa qualidade embrionária (onde a melhor fase embrionária e classificação embrionária são muito importantes) e um bom preparo endometrial (receptividade uterina, controle com ultra-som e suporte da fase lútea).
O embrião é capaz de se fixar em diferentes locais de superfície e em variados ambientes, já o endométrio aparentemente é mais seletivo, permitindo a implantação somente dentro de um breve período de tempo, é o que chamamos de “janela de implantação”. Em ciclos naturais ela está presente por volta do 19º dia e o seu fechamento no 21º dia. Sabemos que esse período de receptividade é diferente nos ciclos naturais dos ciclos induzidos.
O processo envolve a aposição e a adesão do embrião no endométrio (Fig.1), a travessia de uma série de células por prolongamentos celulares e culmina com a invasão do estroma endometrial e é mediado por uma grande variedade de moléculas. Esse diálogo molecular que ocorre na implantação do concepto no endométrio envolve interações célula-célula, célula-matriz extracelular (MEC), mediada por lectinas, integrinas, enzimas que degradam a MEC e seus inibidores, prostaglandinas e uma grande variedade de fatores de crescimento, citoquinas, peptídeos angiogênicos seus receptores e proteínas moduladoras. É sabido que cada um deles, quando apropriadamente expressados ou inibidos, contribuem para a resposta uterina, permitindo ou não a implantação. A MUC-1 é expressa em vários epitélios secretórios e é um produto secretório associado à superfície das células endometriais. As mucinas fazem com que as superfícies das células sejam resistentes a enzimas, limita o acesso aos receptores, prejudica a adesão célula/célula e célula/matriz extracelular, e ainda pode proteger a célula contra o sistema imune hospedeiro. Durante a fase de aposição, a presença do embrião humano induz uma regulação maior da proteína MUC-1 no epitélio endometrial. No entanto, na fase de adesão, o embrião produz uma clivagem da MUC-1 no sítio de implantação. Esses achados sugerem que a MUC-1 atua como molécula anti-adesiva endometrial que tem que ser removida localmente pelo blastocisto durante a fase de adesão do blastocisto.
FIGURA 1 – Embrião e o epitélio endometrial: fase de aposição e adesão
Na prática, em reprodução humana assistida, compete ao clínico um preparo adequado endometrial possibilitando a implantação e, ao embriologista, a responsabilidade de melhorar as condições de cultura e conseqüentemente a qualidade embrionária, assim como elaborar critérios eficientes de seleção embrionária.
Normalmente, o local de fertilização é a ampola da tuba uterina, sua porção maior e mais dilatada. Se o oócito não for fertilizado aqui, ele passa lentamente em direção ao útero, onde se degenera e é reabsorvido. A fertilização pode ocorrer em outras partes da tuba, mas não ocorre no útero (Fig 2).
FIGURA 2 – Trajeto do oócito/embrião na tuba uterina
A janela de implantação que compreende do dia seis ao dia 10 após a ovulação, e que deve coincidir com um momento específico do desenvolvimento embrionário, e que consiste em quatro fases: aposição, adesão, ruptura da barreira epitelial e invasão.
Em ratos e camundongos, as janelas de implantação final são de 24 horas para o dia 4 - 5 de gravidez. Blastocisto não implantados recuperados por fluxo e transferido para as respectivas mães obtêm-se gravidez normal e blastocistos transferidos para um útero pré-receptivo implantam de acordo com a relação materna, indicando que a receptividade é materna-controlada. Com tudo, a base molecular desse fenômeno não é entendida.
Uma avaliação bioquímica da função endometrial foi feita para se entender um pouco mais sobre o momento da implantação. Evidências sugerem que a preparação do endométrio para a implantação não é meramente uma questão de estimulação hormonal, mas depende da interação entre o blastocisto e endométrio sendo ainda mediada por citocinas, fatores de crescimento, e moléculas de adesão, que são produzidas e secretadas pelo endométrio e pelo blastocisto.
Em Reprodução Assistida, a grande dificuldade é mimetizar a condição in vitro, pois as mudanças morfológicas e estruturais decorrentes principalmente do meio de cultura podem causar a morte do embrião. Nessas condições, a avaliação e a escolha do meio de cultura são importantes, assim como o estágio embrionário escolhido para a transferência.
O desenvolvimento dos meios de cultura para técnicas de reprodução assistida tem aumentado com o passar do tempo, a exemplo dos protocolos de indução, técnicas de micromanipulação. Os meios de cultura seqüenciais ou de segunda geração são utilizados em laboratório para fornecer nutrientes apropriados para cuidar das mudanças e exigências metabólicas do embrião em estágio inicial. Os meios seqüenciais atuais reproduzem mais fielmente o ambiente in vivo, mas ainda não se assemelham às complexas interações entre o epitélio da tuba e o embrião.
Diante disso, especulações científicas têm sido feitas com o intuito de analisar os efeitos e benefícios da cultura embrionária até blastocisto. Existem muitos benefícios em prolongar a cultura, como a sincronização entre embrião e endométrio, a redução das contrações uterinas no momento da transferência, aumento das taxas de implantação, diminuição do número de embriões transferidos e redução nas taxas de gestação múltipla. Além disso, pelo fato de somente 50% dos embriões morfologicamente normais no dia da transferência chegar a blastocisto, acredita-se que possa haver uma seleção natural destes embriões e, por conta disso, os parâmetros para classificação e seleção embrionária são continuamente questionados.
Atualmente, acredita-se que o melhor sistema para a classificação e seleção de pré-embriões obtidos em ciclos de alta complexidade é aquele que analisa parâmetros morfológicos consecutivos em cada diferente fase do desenvolvimento embrionário. No geral, são observadas as características morfológicas desde o momento da checagem de fertilização até o momento da transferência (em dia + 3 ou em blastocisto). Um dos fatores principais que podem influenciar o sucesso de um ciclo in vitro de fertilização (FIV) é a seleção dos melhores embriões para transferência. Tem sido consensual a idéia de reduzir consideravelmente o número de embriões transferidos por paciente com o intuito de reduzir as taxas de gestações múltiplas. No entanto, concomitante a isto, critérios mais estritos para a seleção embrionária devem ser empregados, pois reduzir o número de embriões transferidos não pode significar uma redução nas taxas de gestação.
Estratégias clínicas podem ser adotadas com o intuito de aumenta a taxa de sucesso. Alguns estudos mostram que a taxa de implantação embrionária foi mais elevada em pacientes que receberam o tratamento com a aspirina, e que houve uma velocidade aumentada do fluxo sangüíneo. Atualmente o tratamento com baixa dose de aspirina é usado também como uma terapia eficaz para mulheres com síndrome do anti-fosfolipídeo e abortos recorrentes. Estudos demonstraram que baixas doses de aspirina aumentam o peso dos recém-nascidos, e em pacientes grávidas que tiveram problemas com retardo fetal de crescimento. É usada também para impedir o retardo fetal idiopático recorrente ao crescimento e melhorar o fluxo sanguíneo placentário e fetal em mulheres com pré-eclampsia.
Outra técnica seria o uso do Assisted Hatching (eclosão assistida) que consiste na abertura de um orifício na camada que envolve o embrião (zona pelúcida) durante seu desenvolvimento in vitro de modo a facilitar sua adesão ao endométrio.
O processo de implantação, ainda continua sendo um grande mistério, e que a preparação do endométrio para a implantação depende não só de sua interação com o blastocisto, mas de uma cascata de eventos moleculares. Em ciclos de reprodução assistida a escolha de um bom embrião e do preparo endometrial é de fundamental importância para se obter sucesso. A cultura prolongada pode ser um recurso bom para casais de bom prognóstico que buscam driblar a infertilidade, e conseguir ter um bebê saudável em casa. E a possibilidade de selecionar embriões mais viáveis e com maior potencial de implantação, reduzindo assim o número de embriões transferidos e conseqüentemente diminuindo as gestações múltiplas. Não esquecendo das evoluções recentes na técnica de transferência embrionária, tantas vezes não valorizada.
Alessandro Schuffner
Milena Aidar
Centro de Medicina Reprodutiva – alessandro@clinicaconceber.com.br
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